La decorazione della sala di Costantino era già stato fissato da Raffaello al tempo di Leone X, ma non gli fu possibile terminarla in quanto morì improvvisamente il 6 aprile 1520. L’opera fu continuata, sotto papa Clemente VII dalla scuola di Raffaello, gli allievi che vi lavorarono furono Giulio Romano, coadiuvato da Gian Francesco Penni e Raffaele del Colle. L’affresco dell'apparizione della Croce, databile al 1520-1524, è di Giulio Romano e rappresenta l’imperatore Costantino nell’atto di pronunciare il discorso di incitamento ai suoi soldati prima della battaglia contro l'imperatore pagano Massenzio. Costantino ha lo sguardo rivolto verso il cielo dove è apparsa una croce
con la scritta in greco : "con questo segno vincerai”. In obbedienza alla visione Costantino fece apporre il monogramma di Cristo
ai abari romani.